Năm 1545, Nguyễn Kim bị hàng tướng Trung Hậu hầu Dương Chấp Nhất đầu độc giết chết. Con rể Nguyễn Kim là Đại tướng quân Dực quận công Trịnh Kiểm được Lê Trang Tông phong làm Thái sư Lượng quốc công, nắm quyền quân quốc trọng sự.

Năm 1546, Mạc Hiến Tông chết, con là Phúc Nguyên còn nhỏ lên thay, tức là Mạc Tuyên Tông, chú là Khiêm Vương Mạc Kính Điển làm phụ chính. Bắc triều xảy ra biến loạn do bất đồng trong việc chọn người thừa kế nghiệp. Tướng Phạm Tử Nghi muốn lập con Mạc Thái Tổ là Hoằng Vương Mạc Chính Trung đã trưởng thành nhưng không được nên cùng Chính Trung khởi binh nổi loạn. Mạc Kính Điển phải vất vả đối phó tới năm 1551 mới dẹp được.

Cùng lúc, do mâu thuẫn với sủng thần Phạm Dao, thái tể Lê Bá Ly cùng thông gia Nguyễn Thiến mang gia quyến gồm một loạt tướng sĩ vào Thanh Hóa hàng nhà Lê. Nhà Mạc chỉ còn dựa vào một số tướng lĩnh trung thành như Mạc Kính Điển, Nguyễn Kính và trụ vững trước các đợt tấn công của Nam triều.

Nhân sự tổn thất lực lượng của Bắc triều, Nam triều chiếm lại được Thanh Hóa và Nghệ An. Năm 1572, sau khi tướng Nam triều là Nguyễn Hoàng chiếm được Thuận Hóa, nhà Mạc mất hẳn phía nam và chỉ còn kiểm soát Bắc Bộ.

Sau đó Nam triều cũng xảy ra biến loạn. Trịnh Kiểm mất (1570), hai con Tuấn Đức hầu Trịnh Cối và Phúc Lương hầu Trịnh Tùng tranh ngôi. Trịnh Tùng khống chế được vua Lê Anh Tông; Trịnh Cối yếu thế sang hàng nhà Mạc. Vua Anh Tông phong Trịnh Tùng làm Thái uý Trường quốc công, quản lĩnh việc quân quốc của Nam triều.

Trong suốt những năm 1545-1580 là giai đoạn hai bên giằng co, chiến sự nổ ra chủ yếu tại Sơn Nam, Ninh Bình, Thanh Hóa - Nghệ An. Hai bên khi được khi thua. Ngoài vai trò của người phụ chính như Mạc Kính Điển và cha con Trịnh Kiểm, Trịnh Tùng, cuộc chiến đã nổi lên tên tuổi các danh tướng Nguyễn Quyện phía Bắc triều và Hoàng Đình Ái, Nguyễn Hữu Liêu phía Nam triều.

Tháng 10 năm 1580, Mạc Kính Điển mất, em là Mạc Đôn Nhượng lên thay làm phụ chính. Lực lượng quân đội nhà Mạc suy yếu đi nhiều vì thiếu đi người chỉ huy có tầm cỡ và uy tín. Mạc Mậu Hợp từ nhỏ lên ngôi, khi lớn vẫn dựa vào các hoàng thân phụ chính, không chú trọng việc chính sự. Uy thế quân Mạc suy sút nhiều và thường bị thua trận.

Đầu năm 1592, Trịnh Tùng thúc quân tổng tiến công ra bắc. Quân Mạc đại bại, chết rất nhiều. Cuối năm 1592, Trịnh Tùng lại tiến đánh Thăng Long. Cha con Mạc Mậu Hợp và Mạc Toàn thua chạy rồi lần lượt bị bắt và bị hành hình.

Bắc triều chấm dứt. Nhà Hậu Lê chiếm lại được Thăng Long, việc trung hưng hoàn thành. Họ Mạc chạy lên Cao Bằng và cát cứ tới năm 1677.